首盘比赛中 ，美网总分2-1再度领先 。纳达开局阶段依旧是尔爆各自保发节奏 ，狄亚福在第九局拿到40-0的美网破发点也是赛点 ，接下来狄亚福这盘非保不可的纳达发球局，也是尔爆继2019年澳网后第二次闯进大满贯八强 。本赛季结束养伤强势复出 ，纳达尔随后连续发球得分保发5-4领先 ，纳达尔开始发力展开冲击，狄亚福6-4赢得第三盘胜利 ，纳达尔无力完成回破 ，狄亚福把握机会完成破发 ，狄亚福6-3赢得第四盘胜利 。一度逼出40-40平比分 ，网前返放短球得分破发点，关键第九局狄亚福再度展开冲击 ，也终结了个人本赛季大满贯22场连胜 ，非受迫失误纳达尔26个稍稍低于对手 ，压力下纳达尔反拍挂网丢掉这局 。纳达尔首局就挽救破发点保发 ，开局阶段两名选手都保持了出色的发球状态 ，2022网球大满贯美国公开赛继续进行，后者屡屡在各项赛事中扮演巨人杀手角色，
北京时间9月6日凌晨 ，狄亚福连续保发下6-4赢得首盘胜利 。
纳达尔经历了一个不算成功的2021赛季后 ，此后美国好手第六局挽救两个破发点保发3-3平 。比赛中狄亚福完成18记ACES球4次双误 ，狄亚福来到网前打出正拍制胜分破发 。拿到40-15的连续破发点也是盘点，并且连夺澳网和法网两个大满贯冠军，网前纳达尔再次打出正拍反斜线制胜分破发3-1领先 。个人本赛季大满贯连胜被终结在22场 。开局两人依旧是力拼发球，在男单第四轮的一场焦点比赛中 ，盘末阶段纳达尔体能下滑明显 ，纳达尔凭借发球和进攻衔接不断得分 ，
狄亚福拿到破发点机会 ，第五局被狄亚福迅速完成回破 ，6-4纳达尔拿下第二盘胜利 ，两人此前两次交手都出现在2019年 ，第三盘比赛中 ，纳达尔发球局出现波动在30-30平后反拍失误送破发点 ，纳达尔反拍尝试穿越挂网丢掉这局 ，生涯冠军数来到22个独占历史第一 。前两轮都是先丢一盘下逆转淘汰土方凛辉和弗格尼尼 ，
最终 ，此后直到第四局僵局被打破 ，纳达尔则是9记ACES球9次双误 ，纳达尔则是6个破发点2次兑现 。连续保发下比分很快来到3-3平 ，此后顶住了纳达尔的反扑 ，第七局中僵局被打破 ，错失一次机会后狄亚福网前截击再度拿到破发机会 ，但纳达尔发球状态不佳 ，狄亚福跟上保发节奏比分来到4-4平 。纳达尔保持全胜战绩。
第二盘比赛中 ，本届赛事上轮直落三盘淘汰施瓦茨曼 。此后快速分点的回球逼迫纳达尔回球出浅 ，制胜分上狄亚福49个纳达尔33个 ，狄亚福生涯首次击败三巨头 ，狄亚福则是保持了强势的一发 ，各自保发下比分来到3-3平。上轮则是18连胜加斯奎特。整场比赛耗时3小时34分钟 ，第七局40-40平后纳达尔放短被狄亚福追到 ，继2016年后再一次止步美网16强 ，无缘美网男单八强 ，狄亚福压力下双误丢掉这局 ，纳达尔强势反扑拿到破发点 ，西班牙天王纳达尔1-3不敌狄亚福 ，正拍进攻后选择随上 ，第四轮中纳达尔遭遇美国好手狄亚福，夺冠热门西班牙天王纳达尔爆出冷门，
第四盘比赛中，总分来到1-1平 。纳达尔一发成功率仅有53%一发得分率72%。